钟南山团队的最新论文透露哪些信息?(附研究原文)

陈伊凡2020-02-10 19:06

新葡京32450观察网记者 陈伊凡 刘可 2月9日,在medRxiv预印本网站上,钟南山团队发表了一篇基于1099例确诊感染新型冠状病毒患者的研究(未经同行评议),这是迄今为止,样本量最大的,针对感染新型冠状病毒患者临床特征的研究。 

该研究分析了至2020年1月29日,31个省/直辖市的552家医院中的1099例确诊为新型冠状病毒患者的数据。

患者的年龄中位数为47岁,其中41.90%为女性,年龄范围从35-58岁。仅有1.18%的患者与野生动物有过直接接触,31.30%的患者曾到过武汉,71.80%的患者与来自武汉的人有过接触。最常见的症状是发烧(87.9%)和咳嗽(67.7%),其中少量症状表现为腹泻。 

研究结论表明,在患者中,尽管腹泻和呕吐少见,但消化道内仍可检测到病毒;其次,虽然发热率比SARS低从而加大筛查难度,但新型冠状病毒的急性呼吸道疾病患者潜伏期中位数为3天(范围为0-24天),致死率低于SARS-CoV和MERS-CoV;肺炎症状不是唯一的纳入研究标准,研究发现主张将重点转移到疾病发展之前的较早阶段识别和管理患者。此外,该研究增加了病毒人传人的证据,并提出对病患早期隔离、早期诊断和早期管理的重要性。 

明确消化道内可检测出病毒

研究称,根据最新先导实验,研究者在62个粪便样本中检测出有4个(6.5%)样本新型冠状病毒呈阳性,并且另一个独立队列中的四名直肠取样检测2019-nCoV呈阳性的患者,病毒是在胃肠道,唾液或尿液中被检测到。研究表明,污染物(fomite)传播可能在2019-nCoV的快速传播中发挥了作用,因此,卫生保护应考虑通过胃肠道分泌物的传播。通过整合系统保护措施遏制病毒在全球范围的迅速蔓延。

肺炎并非判断是否感染必要指标 

论文指出,肺炎症状不是唯一的纳入研究标准。 20.9%的患者在未出现或未发展出2019-nCoV感染的情况下被隔离。论文主张将重点转移到疾病发展之前的较早阶段识别和管理患者。

发烧症状只出现在43.8%首次就诊患者上,住院后发展为87.9%。无发烧症状的新型冠状病毒感染患者的发病率,高于SARS-CoV(1%)和MERS-CoV感染(2%),如果监视病例的定义主要集中在发烧检测上,则可能会错过此类患者。总的来说,2019-nCoV通过人与人之间的传播引发了疾病的快速传播,潜伏期的中位数为3天,致死率相对较低。

以下为论文全文编译: 

摘要

背景:2019年12月以来,由2019年新型冠状病毒(2019- nCoV)引起的急性呼吸系统疾病(acute respiratory disease, ARD)在武汉市出现,并迅速在全国蔓延。大家试图描述这些病例的临床特征。 

方法:研究人员分析了至2020年1月29日,31个省/直辖市的552家医院中的1099例确诊为新型冠状病毒患者的数据。

结果:这1099例病例中,患者的年龄中位数为47岁,其中41.90%为女性。仅有1.18%的患者与野生动物有过直接接触,31.30%的患者曾到过武汉,71.80%的患者与来自武汉的人有过接触。

最常见的症状是发烧(87.9%)和咳嗽(67.7%),其中少量症状表现为腹泻。潜伏期的中位数为3.0天(范围为0至24.0天)。入院时,毛玻璃样阴影是胸部计算机断层扫描的典型放射学表现(50.00%)。症状加逆转录酶聚合酶连锁反应而无放射学异常的表现在严重病例中的发生的数量,明显多于不严重的病例(23.87%比5.20%),病患中,淋巴细胞减少的患者占82.1%。

55位患者(5%)被收治入重症监护病房,15位患者(1.36%)死亡。

研究结论:2019年新型冠状病毒疫情通过人际传播迅速传播。在一些2019-nCoV感染患者中存在正常的放射学表现。疾病的严重程度(包括氧饱和度、呼吸频率、血液白细胞/淋巴细胞计数和胸部x线/CT表现)预示着较差的临床结果。

研究先容:2019年12月初,中国湖北省武汉市首次发现不明原因肺炎病例。目前命名为2019年新型冠状病毒(2019- NcoV),与严重急性呼吸综合症冠状病毒(SARS-CoV)相似。2019-nCoV是包膜RNA冠状病毒的第七成员。越来越多的证据表明,在医院和家庭环境中存在人际传播。

世界卫生组织最近宣布2019-nCoV为国际关注的突发公共卫生事件。截至2020年2月5日,全球共有24554例实验室确诊病例(即,美国,越南,德国)。截至2020年2月6日,中国实验室确诊病例28018例,死亡病例563例。尽管在全球范围内迅速传播,但2019-nCoV急性呼吸道疾病(ARD)的临床特征仍不清楚。最近的两项研究分别记录了实验室确诊的2019-nCoV ARD的41例和99例的临床表现,其中部分2019-nCoV的急性呼吸道疾病严重程度与SARS-CoV相似。鉴于2019-nCoV的迅速传播,迫切需要通过纳入中国各地的病例更新分析,使样本量大大增加。这不仅将更精确地确定确定的流行病学和临床特征,而且还将揭示与死亡率相关的危险因素。在此,通过收集1099例实验室确诊病例的数据,大家试图为中国大陆2019-nCoV ARD患者的流行病学和临床特征提供最新的描述。

研究方法 

数据来源

大家对2019-nCoV ARD实验室确诊病例的临床特征进行了回顾性研究。在排除与社区获得性肺炎相关的常见细菌或病毒后,根据临床表现和胸片学,最初的病例被诊断为“病因不明的肺炎”。疑似病例经确认有发热或呼吸道症状、有武汉海鲜市场野生动物接触史,有2周内与来自武汉的人接触或旅行史。病例是根据世卫组织临时指南进行诊断的。经鼻咽拭子标本,高通量测序或实时逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)检测,确诊病例为2019-nCoV ARD阳性,只有实验室确诊病例纳入分析。潜伏期定义为从接触传播源到出现症状的时间,这项研究得到了国家卫生委员会和每个参与站点的机构委员会的批准。鉴于迫切需要收集临床数据,放弃了书面知情同意。

从电子病历中提取流行病学特征(包括近期接触史)、临床症状和体征以及实验室检查结果。放射学评估包括胸部X光或计算机断层扫描。实验室评估包括全血计数、血液化学、凝血试验、肝肾功能、电解质、C-反应蛋白、降钙素原、乳酸脱氢酶和肌酸激酶。

在国家卫生健康委员会的协调下,所有的医疗记录被复制并发送到广州的数据处理中心。由经验丰富的呼吸内科医生组成的小组对这些数据进行了回顾和提取。数据被输入计算机化的数据库并反复核对。如果核心数据丢失,马上向协调员提出澄清要求,协调员随后联系主治医师。

主要的复合终点是进入重症监护病房(ICU),机械通气或死亡。次要终点包括死亡率,从症状发作到复合终点的时间及其每个组成部分。由于临床观察仍在进行中,因此未将固定时间范围(即28天内)应用于这些终点。

实验室确认

在中国疾病预防控制中心、中国医学科学院、军事医学科学院、武汉病毒学研究所的共同努力下,2019-nCoV的实验室确认工作顺利完成。RT-PCR检测按照世界卫生组织制定的方案进行。

结果

截至1月29日,所有1324名患者中,222人(16.8%)有疑似诊断,因此被排除在外。由于原报告不完整,3例患者的核心数据集(包括临床结果和症状)缺乏,因此本报告描述了来自31个省(市)的552家医院的1099例2019-nCoV ARD患者。

2.09%是医疗工编辑,1.18%的患者有接触野生动物史,31.30%有近期到过武汉,71.80%有接触过武汉人。483名患者是武汉居民,26.0%患者居住在武汉以外地区,近期没有到过武汉,也没有与来自武汉的人接触。潜伏期中位数为3.0天。

调查的患者中,年龄中位数为47.0岁,范围从35.0-58.0岁,女性患者为41.9%,2019-nCoV ARD的诊断跨越整个年龄谱。0.9%的患者年龄在15岁以下。发烧(87.9%)和咳嗽(67.7%)是最常见的症状,而腹泻(3.7%)和呕吐(5.0%)症状较为少见。25.2%的患者至少有一种潜在的疾病(即、高血压、慢性阻塞性肺病)。入院时,分别将926例和173例患者分为非严重组和严重组。此外,与非严重病例相比,严重病例(38.2%比22.5%,P<0.001)更常见。两组患者的暴露史无明显差异(P>0.05)。

840名病人在入院时接受了胸部计算机断层扫描,其中76.4%表现为肺炎,最常见的模式是毛玻璃阴影(50.0%)和双侧斑片状阴影(46.0%)。

入院时,82.1%的患者淋巴细胞减少,36.2%的患者血小板减少。总体上,33.7%的患者出现白细胞减少。大多数患者C-反应蛋白水平升高,但丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶和d -二聚体水平升高较少见。严重的病例有更明显的实验室异常(即、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、c反应蛋白水平升高。

治疗和并发症

在所研究的病患中,总体而言,分别有38.0%、6.1%、57.5%和35.8%的患者开始接受氧疗、机械式呼吸辅助、静脉注射抗生素和奥司他韦治疗。所有这些治疗方法在严重病例中均有显著提高。

18.6%的患者使用了全身性皮质类固醇,重症组比非重症组更多,这18.6%的患者中,重症患者占44.5%。5例重症患者采用体外膜氧合,非重症患者未采用体外膜氧合(P<0.001)。住院期间最常见的并发症是肺炎(79.1%),其次是ARDS(急性呼吸窘迫综合征)(3.37%)和休克(1.00%)。重度患者并发症发生率明显高于非重度患者(94.8%比72.2%)。

临床结果

进入ICU重症监护病房、需要有创通气和死亡的患者占5.00%、2.18%和1.36%。单变量竞争风险模型的结果表明, 严重肺炎病例白细胞计数大于4000 /mm3,胸部X光检查间质异常与复合终点相关。

讨论

这项研究表明,在感染新型冠状病毒的急性呼吸道疾病患者有发烧症状的患者为43.8%,但在住院后发生率为87.9%。严重肺炎发生率为15.7%。23.9%的初次就诊时未发现放射学异常,在5.2%的严重者和非严重者中,腹泻很少见。感染新型冠状病毒的急性呼吸道疾病患者潜伏期的中位数为3天。新型冠状病毒的致死率低于SARS-CoV和MERS-CoV。疾病严重程度是实验的独立预测复合终点。

大家的研究为人与人之间的传播提供了进一步的证据。 大约只有1%患者与野生动植物直接接触过,而四分之三以上的患者是武汉当地居民,或与武汉人接触过。大多数病例是在2020年1月1日之后收录的。

这些发现与最近的研究结果相呼应,包括家庭聚居性疫情,传播来自无症状患者和三阶段暴发模式。 大家的研究不能排除“超级传播者”的出现。患者潜伏期天数的中位数3天比最近的研究中(425例患者的报告)的5.2天更短。大家的发现基于从更大样本量的研究,可为密切接触者的隔离时间做出建议。

重要的是,新型冠状病毒的传播途径可能是病毒迅速传播的原因。 SARS-CoV、MERS-CoV的常规传播途径以及高度传播途径致病性流感包括呼吸道飞沫和直接接触。根据大家的最新先导实验在62个粪便样本中有4个(6.5%)检测出对新型冠状病毒呈阳性,并且另一个独立队列中的四名直肠取样检测2019-nCoV呈阳性的患者,病毒是在胃肠道,唾液或尿液中被检测到。在症状发作后出现严重消化性溃疡的病例中,直接检测到2019-nCoV是在食道糜烂和出血部位。

总体而言,污染物(fomite)传播可能在2019-nCoV的快速传播中发挥了作用,因此,卫生保护应考虑通过胃肠道分泌物的传播。通过整合系统保护措施遏制病毒在全球范围的迅速蔓延。

大家纳入研究的2019-nCoV确诊病例是经实验室确认的无明显影像学表现的症状病例。肺炎不是判断是否确诊的必要指标。 20.9%的患者在未出现或未发展出2019-nCoV感染的情况下被隔离。大家的发现主张将重点转移到疾病发展之前的较早阶段识别和管理患者。

与最近的研究论文研究一致,新型冠状病毒感染患者的临床特征与感染SARS-CoV的患者临床特征相似。发热和咳嗽是主要症状,而胃肠道症状很少,这表明与SARS冠状病毒,MERS冠状病毒和流感的不同在于病毒向性(viral tropism)。

值得注意的是,发烧症状只出现在43.8%首次就诊患者上,住院后发展为87.9%。无发烧症状的新型冠状病毒感染患者的发病率高于SARS-CoV(1%)和MERS-CoV感染(2%),如果监视病例的定义主要集中在发烧检测上,则可能会错过此类患者。

与最近的两项研究一致,淋巴细胞减少症很常见,在一些病例中也很严重。但是,根据更大的样本量和在中国各地收录的病例,大家发现与最近研究的相比,新型冠状病毒病致死率更低(1.4%)。在已经采取了有效的预防措施广东省的其它试验数据表明,致死率降低了0.88%。

大家的发现与国家官方统计数据一致,截至2020年2月6日,在28018例确诊病例中,致死率为2.01%。 早期隔离、早期诊断和早期管理可能是促成广东省确诊病例致死率的显着下降的原因。此外,由于集中管控等措施所造成的卫生防护的短缺(如武汉市金银潭医院)导致致死率上升。以上关于引发了社会恐慌的新型冠状病毒真正传播路径的发现,将会被告给公众、医护人员和政策制定者。

大家的研究根据国际指南根据入院的严重程度对2019-nCoV 感染患者进行了分层。 严重的情况下达到复合终点(composite endpoint)。 其中的危险因素表现在为:要在实践中考虑疾病严重程度、实验室检查结果、胸部影像学检查结果。

MuLBSTA评分是一种预测病毒性肺炎死亡率的预警模型,其适用性值得进一步验证。

尽管与SARS-CoV相比,系统发生同质性显著高,但2019-nCoV与SARS-CoV,MERS-CoV和季节性流感仍有一些临床特征不一样,这在呼吸科门诊和病房中更为常见。

大家的研究有一些明显的局限性。 首先,鉴于电子病历数据库有不同的分组和紧急数据提取时间表,有些案例没有完整的暴露史,症状和实验室检查的记录。有些病例在门诊就诊,其中只是简要记录了医疗信息,并且进行了不完全的实验室测试。

有些非专科医院缺乏基础设施和对医务人员的培训,由于当地医务人员因病例激增而精疲力尽,这使得病历记载情况更加恶化。

其次,由于仍有很多患者留在医院,大家没有比较复合终点的28天为了减轻潜在的偏差,大家将竞争风险模型(competing-risk model)应用于分析。

第三,大家可能错过了居家的无症状或轻度病例,因此大家的研究可能代表的是感染病毒的更严重的病例。但是,此研究中的少数患者没有明显的放射学表现,这表明大家包括了疾病早期的患者。大家参考了现有的国际指南来定义2019-nCoV的严重程度。

总的来说,2019-nCoV通过人与人之间的传播引发了疾病的快速传播,中位数潜伏期为3天,致死率相对较低。

患者初次就诊时,相当一部分患者不存在发烧和放射学上异常情况,腹泻并不常见。 疾病严重程度是不良预后的独立预测因子。 严格及时的流行病学措施对于遏制迅速蔓延至关重要。 需要不断的努力来探索针对这种新出现的急性呼吸道感染的有效疗法(即蛋白酶抑制剂,瑞德西韦,β干扰素)。

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陈伊凡新葡京32450观察报记者
管理与创新案例研究院记者
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